Francesco nacque a Napoli il 14 agosto 1777 da Ferdinando, re di Napoli, e da Maria Carolina d’Austria. Dopo la morte del fratello ed erede al trono Carlo Tito, diventò principe ereditario. Nel 1797 sposò Maria Clementina d’Asburgo-Lorena, figlia dell’imperatore Leopoldo II: fu un matrimonio di breve durata, che terminò nel 1801 con la morte della moglie. In seguito al periodo di vedovanza, Francesco sposò Maria Isabella di Spagna, figlia del re di Spagna Carlo IV.
Nominato luogotenente in Sicilia nel 1815, al termine del decennio napoleonico, nel 1820 fece ritorno a Napoli, dove il padre gli affidò il vicariato del Regno in concomitanza con la nascita di un governo liberale: i moti carbonari avevano infatti indotto il sovrano a concedere la costituzione.
Dopo aver giurato fedeltà alla costituzione ed aver riunito il Parlamento, inviò delle truppe, a comando del generale Guglielmo Pepe, per fronteggiare la discesa dell’esercito austriaco, chiamato dal padre Ferdinando per porre fine alla rivolta e ristabilire l’autorità. Le truppe di Pepe uscirono sconfitte dalla battaglia di Antrodoco, mentre gli ufficiali austriaci poterono entrare a Napoli il 23 marzo 1821.
Ristabilita l’autorità paterna, Francesco tornò sulla scena politica soltanto alla morte del padre, nel 1825. Divenuto sovrano del Regno delle Due Sicilie proseguì nella politica autoritaria del padre, coadiuvato dal capo della gendarmeria del regno Francesco Saverio del Carretto.
Francesco I morì a Napoli l’8 novembre 1830.
